Detección de una variante genética del Síndrome de Apert

Introducción

El síndrome de Apert (SA) es un trastorno raro y complejo que se incluye en el grupo de las acrocefalosindactilias, las cuales se caracterizan por malformaciones en el cráneo, la cara, las manos y los pies [1].  La mayoría de los casos resultan de mutaciones de novo en individuos sin antecedentes familiares previos, aunque también puede ser heredado de manera autosómica dominante [2].  Estas mutaciones afectan el gen FGFR2, que codifica el receptor 2 del factor de crecimiento de los fibroblastos [3].

En específico, la mutación en el gen FGFR2 implica una sustitución de citosina por guanina en la posición 755, lo que resulta en un cambio de serina por triptófano en la proteína resultante.  Esta alteración afecta el desarrollo del sistema óseo, causando una fusión prematura de los huesos del cráneo y una formación inadecuada de las extremidades durante la etapa embrionaria  [3,4].

Entre las manifestaciones más frecuentes que acompañan esta patología podemos encontrar la craneosinostosis, hipoplasia del tercio medio de la cara y sindactilia de manos y pies [5].  También pueden presentarse anomalías cardiovasculares, neurológicas y genitourinarias [6].  Por otro lado, el diagnóstico prenatal es complejo debido a la superposición con otros síndromes de craneosinostosis como el síndrome de Crouzon, Pfeiffer, Muenke y Saethre - Chotzen [6,7].  Asimismo, los estudios ecográficos pueden sugerir deformidades craneofaciales, pero el diagnóstico definitivo se confirma postnatalmente mediante análisis moleculares que identifican mutaciones en el gen FGFR2 [6].

El presente artículo tiene como objetivo describir y analizar la caracterización genética y molecular de una paciente diagnosticada con Síndrome de Apert.  Se abordará su presentación clínica, diagnóstico molecular y enfoque integral del tratamiento multidisciplinario aplicado.

Metodología

Se obtuvo previamente el consentimiento informado y se realizó una anamnesis detallada a la madre de la paciente para la elaboración de la historia clínica, con especial énfasis en indagar sobre las condiciones socioeconómicas durante la gestación, así como las posibles exposiciones a factores medioambientales que pudieran haber repercutido negativamente en el embarazo.  Adicionalmente, se llevó a cabo un examen físico exhaustivo, documentando cada uno de los detalles anatomo - patológicos de la paciente.  Posteriormente, se recolectaron muestras de sangre para la realización de exámenes paraclínicos y moleculares, junto con estudios imagenológicos, los cuales fueron fundamentales para confirmar el diagnóstico de síndrome de Apert.

Resultados

Gestante femenina de 31 años, con fórmula obstétrica G2P0A1, quien durante los controles prenatales previos presenta exámenes paraclínicos y clínica dentro de la normalidad, en condiciones socioeconómicas adecuadas y sin exposiciones nocivas a factores medioambientales.  Sin embargo, en la ecografía de detalle anatómico realizada a las 30.5 semanas se identifica la presencia de ventriculomegalia izquierda fetal, por lo que es remitida a la ginecoobstetra perinatólogo.  Este decide finalizar el embarazo por cesárea programada dados los hallazgos previamente descritos y ordena realizar estudios postnatales para la ventriculomegalia.

A las 39.2 semanas de gestación, nació una recién nacida de sexo femenino con un peso de 3,310 gramos y una talla de 52 cm, con una adaptación neonatal adecuada.  Durante el primer mes de vida, se identificaron los siguientes hallazgos fenotípicos: estrabismo derecho, proptosis derecha, hiperostosis de la sutura coronal derecha, deformidad craneofacial, aplanamiento frontal derecho y aumento del tamaño del hallux bilateral.  Se solicitaron estudios de citogenética y de imágenes diagnósticas.  Se le realizó un cariotipo de bandas G, en el cual se realizó un análisis de 25 metafases a una resolución de 400 - 500 bandas, donde revela una constitución cromosómica 46,XX sin alteraciones estructurales evidentes (Figura 1).  Así mismo, dada la asimetría craneal por deformidad fronto - orbitaria derecha, se realiza la confirmación radiológica de craneosinostosis, lo cual lleva a la indicación de corrección quirúrgica.

Figura 1 .

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La intervención quirúrgica se realiza a los 5 meses de edad de la paciente, en la cual se encuentran hallazgos de deformidad craneofacial que compromete la órbita derecha por disminución del diámetro horizontal, depresión frontal derecha compensada por abombamiento izquierdo e hiperostosis de la sutura coronal derecha con fusión patológica concordante con craneosinostosis tipo plagiocefalia anterior.  Se realiza la corrección y remodelación de la órbita sin complicaciones con manejo posterior en la Unidad de Cuidado Intensivo Pediátrica hasta ser dada de alta por presentar una adecuada evolución clínica.

Ante la sospecha de síndrome de Pfeiffer, se solicita un panel molecular de 38 genes para craneosinostosis (Tabla 1), en el que se identifica una variante heterocigota patogénica en el gen FGFR2 (cambio de citosina por guanina en la posición 755 del ADNc, en el exón 7, produciendo un cambio de sentido erroneo (missense) de serina por triptófano en el aminoácido 252).  También se encuentra una variante de significado incierto en el mismo gen (cambio de citosina por timina en la posición 532 del ADNc, en el exón 5, que a nivel de la proteína produce un cambio de sentido erronea (missense) de arginina por cisteína en el aminoácido 178).

Tabla 1 .

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Con el apoyo de diversas especialidades, se lleva a cabo una junta médica para abordar adicionalmente la torsión tibial interna y la inestabilidad en la marcha de la paciente.  Se decide la utilización de ortesis tipo Dennis Brown con rotación externa a 45^o y bandas anti - rotatorias en ambos pies para alinear los miembros inferiores y mejorar el patrón de marcha.

La paciente fue readmitida a los 2 años de edad por una recidiva de craneosinostosis.  El mismo día, se realizó una segunda cirugía y craniectomía descompresiva bifrontal, revelando deformidades por fusión de la sutura coronal, abombamiento frontal izquierdo y retroceso del reborde orbitario superior.  El procedimiento fue exitoso, con traslado a la Unidad de Cuidado Intermedio Pediátrico.  La paciente presentó anemia postoperatoria, requiriendo transfusión de 180 cc de glóbulos rojos.  Fue dada de alta al quinto día con evolución favorable.

En los seguimientos posteriores a la segunda intervención quirúrgica, la paciente presenta una infección del sitio operatorio, la cual se maneja con Trimetoprim/Sulfametoxazol, logrando una adecuada respuesta y resolución del cuadro.  Aparte de esta complicación, no presenta más problemas derivados de la cirugía.  Las Figuras 2 y 3 muestran las imágenes de la paciente, tomadas a los 5 años de edad.

Figura 2 .

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Figura 3 .

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Discusión

El síndrome de Apert, también conocido como acrocefalosindactilia tipo 1, es un trastorno genético autosómico dominante que se caracteriza por sinostosis craneal prematura, anomalías faciales y sindactilia simétrica en manos y pies.  Esta condición resulta de mutaciones puntuales en el gen FGFR2 (receptor del factor de crecimiento fibroblástico 2), ubicado en el cromosoma 10q26.13.  Las mutaciones más prevalentes asociadas son S252W y P253R, las cuales alteran el desarrollo normal de los huesos y tejidos conectivos, dando lugar a las características físicas distintivas de este trastorno [8,9].

Este trastorno genético presenta una incidencia estimada que varía entre 1 en 65,000 y 200,000 nacimientos, afectando equitativamente a ambos sexos.  Se ha observado que la incidencia aumenta con la edad paterna avanzada, lo que sugiere una posible ventaja selectiva en las células espermatogoniales masculinas.  Aunque la condición presenta una penetrancia completa, su expresividad es variable, resultando en un rango de manifestaciones que puede ir desde individuos fenotípicamente no afectados hasta casos con deformidades severas, incluso dentro de una misma familia [10,11,12].

En la presentación clínica de la paciente se observaron diversas manifestaciones fenotípicas características de este síndrome las cuales han sido reportadas en la literatura tales como craneosinostosis con deformidades craneofaciales como hiperostosis de la sutura coronal y alteraciones en la órbita derecha.  El cierre prematuro de las suturas craneales es una característica distintiva del síndrome, lo que provoca una alteración en la forma del cráneo [13].  Esta sinostosis se localiza principalmente en las suturas coronales y se presenta de manera casi universal en los pacientes con acrocefalosindactilia tipo I.  Sin embargo, también se han documentado casos en los que los individuos presentan otras manifestaciones típicas del síndrome sin las alteraciones morfológicas craneofaciales características [14,15].

En relación con el desarrollo facial, la hipoplasia del tercio medio facial contribuye a un rostro aplanado, lo que favorece el desarrollo de órbitas poco profundas y fisuras palpebrales [13].  El subdesarrollo de las estructuras maxilares da lugar a una maloclusión de clase 3, una característica universalmente observada, y a un prognatismo mandibular.  Estas alteraciones se asocian con exorbitismo, estrabismo, hipertelorismo, pabellón auricular de implantación baja, y una estructura nasal de pequeñas dimensiones con punta bulbosa [14,15].  Sin embargo, la paciente únicamente manifestó entre otras anomalías estrabismo derecho, proptosis derecha, y aumento del tamaño del hallux bilateral.

Asimismo, la dificultad para la succión, ingesta y deglución de alimentos es común en el síndrome de Apert, atribuida en parte a un paladar arqueado o hendido y a una faringe de tamaño inadecuado.  El estrechamiento de los cornetes nasales puede causar dificultad respiratoria.  La pérdida auditiva, frecuente en estos pacientes, se debe a anomalías en el oído medio, osiculares y estenosis o atresia del conducto auditivo externo [14,15].

La sindactilia, otra característica destacada del síndrome, se presenta de manera simétrica en las extremidades, sin embargo, en esta paciente no se observó.  En particular, la mano muestra la fusión de los segundos, terceros, cuartos y quintos dedos, los cuales comparten componentes óseos y de tejidos blandos, así como un lecho ungueal común.  El primer dedo, sin embargo, permanece móvil y sin alteraciones morfológicas [14,15].

Finalmente, se pueden observar anomalías en el sistema nervioso central, como malformaciones del cuerpo calloso y del sistema límbico, ventriculomegalia, defectos en los giros, y alteraciones en la sustancia blanca y gris.  Aunque las alteraciones intelectuales son infrecuentes, no se han reportado problemas conductuales significativos.  En el sistema cardiovascular, pueden presentarse comunicación interauricular o interventricular, foramen oval permeable y cabalgamiento de la aorta.  En el sistema genitourinario, se pueden encontrar hidronefrosis y criptorquidia [14,15].

El enfoque de las craneosinostosis en el Síndrome de Apert incluye una historia clínica completa, enfocándose en antecedentes familiares, exposición a teratógenos durante el embarazo y posibles razones para la compresión intrauterina de la cabeza (oligohidramnios, presentación anormal, embarazo múltiple).  Además, se debe realizar un examen físico completo para confirmar la craneosinostosis, evaluando la forma del cráneo desde todas las direcciones, midiendo la circunferencia de la cabeza y el índice cefálico.  La tomografía computarizada con reconstrucción tridimensional es la modalidad diagnóstica estándar posnatal, ya que las radiografías y la resonancia magnética son menos sensibles para determinar la permeabilidad de las suturas [16].

El diagnóstico del síndrome de Apert se establece mediante la identificación de características clínicas clásicas o sugestivas, junto con la detección de una variante heterocigota patogénica en el gen FGFR2 mediante pruebas moleculares [17].  Una vez confirmados los hallazgos fenotípicos del síndrome de Apert, se pueden realizar pruebas genéticas monogénicas o multigénicas.  Se recomienda, como mínimo, realizar pruebas para la mutación p. Pro250Arg en el gen FGFR2 y en los exones 7 y 8, especialmente en pacientes con sinostosis coronal y multisutura [18].

Las pruebas monogénicas detectan deleciones o inserciones intragénicas, y variantes de sentido erróneo, sin sentido y en sitios de empalme.  Sin embargo, no detectan deleciones o duplicaciones de exones o del gen completo.  Por otro lado, los paneles multigénicos, que incluyen FGFR2 y otros genes de interés, tienen una mayor probabilidad de identificar la causa genética de la condición que afecta al paciente.  Estos paneles varían según el laboratorio y, en algunos casos, incluyen paquetes personalizados [17].

El diagnóstico prenatal es difícil antes del tercer trimestre, aunque las deformidades craneofaciales suelen volverse más evidentes después del parto.  Sin embargo, hallazgos como enfermedades cardíacas y del sistema nervioso central (e. g. , ventriculomegalia leve o agenesia del cuerpo calloso) pueden ser indicativos del SA [19].  Inclusive, se han descrito presentaciones atípicas incluyendo la hernia diafragmática [20].  La resonancia magnética y el ultrasonido son herramientas útiles en estos casos, y los hallazgos específicos en la ecografía prenatal pueden incluir un cráneo elevado, agenesia del cuerpo calloso, ventriculomegalia, hipoplasia de la parte media de la cara, hipertelorismo y órbitas poco profundas [21].

El tratamiento del síndrome de Apert requiere un enfoque multidisciplinario.  Es fundamental realizar una cirugía en el primer año de vida para evitar el cierre completo de la sutura coronal y proteger el desarrollo cerebral.  Esta intervención temprana ofrece resultados quirúrgicos óptimos y previene complicaciones como deformidades físicas, volumen craneal insuficiente y presión intracraneal elevada [22].

Por lo mencionado anteriormente, el tratamiento quirúrgico sugerido se describe conforme a la etapa de vida en la que se encuentre el paciente:

Tratamiento por Etapas [23]:

Nacimiento a los 2 años: Cirugía de expansión de la bóveda craneal en dos etapas.  Primero una descompresión anterior temprana con una craneotomía como procedimiento principal, seguida de una expansión de la bóveda craneal posterior.  Con esto se busca evitar el aumento de la presión intracraneal.

De 2 a 12 años: Cirugía en el tercio medio facial, incluyendo bipartición facial y osteogénesis por distracción cuyo objetivo es dividir el hueso frontal del borde supraorbitario para liberar las órbitas y la parte media de la cara de la base del cráneo.  Además, tiene un fin estético ya que el procedimiento normaliza la posición del hueso cigomático, la nariz y el maxilar en relación con la mandíbula.

De 12 años a la adultez: Cirugía Le Fort II o III y osteotomía mandibular para corregir la maloclusión clase III y, en ocasiones, mordida abierta, que se realizan cuando el paciente cumple 17 o 18 años.

Al revisar diversas fuentes bibliográficas, se observa controversia respecto al momento y la técnica de la primera intervención quirúrgica.  Algunos autores sugieren realizarla antes de los 6 meses, mientras que otros recomiendan posponerla debido al posible deterioro del crecimiento craneal postoperatorio [22,23].  No obstante, existe consenso en que el pronóstico depende de la gravedad de la malformación cerebral y de la posibilidad de realizar intervenciones quirúrgicas tempranas [24].

El tratamiento odontológico se divide en dos fases.  La primera fase, iniciada a los 8 o 9 años, corrige el apiñamiento anterior y utiliza aparatos fijos o removibles de expansión mandibular.  La valoración odontológica adecuada a los 6 años puede disminuir la impactación y el apiñamiento dental [23].

Tratamiento de malformaciones de extremidades

La corrección de sindactilia depende del grado de compromiso de los tejidos y puede incluir cirugías ortopédicas y plásticas para liberar partes blandas y mejorar la motricidad fina.  Para las deformidades de los pies, se pueden realizar procedimientos como la separación de la sindactilia, y el uso de yesos, férulas y ortesis para deformidades en aducción o supinación.  El tratamiento temprano es crucial para prevenir problemas en la marcha y mejorar la calidad de vida del paciente [24,25].

Tratamientos Adicionales

El tratamiento adicional incluye la reparación de paladar hendido, corrección quirúrgica de estrabismo, manejo provisional de la vía aérea (como traqueostomía) y tratamiento de la apnea del sueño.  Además, las terapias de alimentación y lenguaje son fundamentales para el adecuado desarrollo del niño [25].

Proyección a futuro

En el estudio del panel molecular realizado a la paciente, se identificó una variante de significado incierto (VUS, "Variant of Uncertain Significance").  Las variantes genéticas se clasifican en patogénicas, probablemente patogénicas, de significado incierto, probablemente benignas o benignas [26,27].  Las VUS indican que los datos actuales no son suficientes o son contradictorios para determinar su impacto en la enfermedad, lo que complica su interpretación debido a la falta de información sobre su relación con fenotipos patológicos y su frecuencia en la población [28].

La identificación de las VUS presenta múltiples desafíos, como la interpretación clínica y el asesoramiento genético.  Para manejar estas variantes, se requiere una evaluación multidisciplinaria y el uso de bases de datos de frecuencia poblacional, de significado clínico y bibliográficas, junto con herramientas bioinformáticas tales como ClinVar, ExAC, LOVD, MutationTaster, entre otros, para obtener una interpretación más precisa de su significado [29].  A mayor comprensión, estudios funcionales y la segregación familiar pueden proporcionar información adicional útil para una eventual reclasificación de estas variantes [30].

Es fundamental centrarse en las variantes predichas como patogénicas, probablemente patogénicas o de significado incierto (VUS).  El proceso de análisis incluye varios pasos: primero, consultar bases de datos de poblaciones sanas y de mutaciones patológicas; segundo, confirmar la variante y realizar un análisis de segregación; y tercero, llevar a cabo un análisis in silico.  Si después de estos análisis la variante sigue siendo una firme candidata a ser una mutación deletérea responsable de la enfermedad, se pueden considerar estudios funcionales adicionales, entre los cuales se encuentran pruebas en plataformas y/o estudios en ratones knockout con la variante para determinar sus funciones biológicas y su implicación en el fenotipo [31].

La interpretación de variantes de significado incierto mejora con la acumulación de datos genéticos y el avance de las tecnologías de procesamiento de datos biológicos.  Es fundamental mantener actualizadas las bases de datos y utilizar técnicas de análisis más precisas para caracterizar estas variantes de manera más efectiva [32].  Incluir estas variantes en los informes de laboratorio con recomendaciones para seguimiento y reevaluación periódica es esencial para un diagnóstico y manejo clínico precisos [33].  Además, algunas variantes que actualmente tienen un significado incierto o desconocido podrían adquirir una relevancia patológica en el futuro, destacando la importancia de la reevaluación continua [34].

Conclusiones

El síndrome de Apert (S. A. ) es un trastorno genético raro, lo que hace que el diagnóstico precoz tenga un impacto significativo en el pronóstico y la calidad de vida de los pacientes.  Este síndrome suele presentar complicaciones respiratorias y del sistema nervioso central.  Por ende, un abordaje multidisciplinario temprano puede mejorar la esperanza de vida de los pacientes, ya que su pronóstico depende de la gravedad clínica y del tratamiento oportuno.  La detección de variantes de significado incierto (VUS) presenta desafíos diagnósticos que requieren una evaluación especializada y el uso de herramientas adecuadas.  La actualización constante de bases de datos y el seguimiento regular son esenciales, ya que algunas variantes pueden adquirir relevancia patológica con el tiempo.